Le monophysisme (du grec μονο [mono] une seule et φυσις [füsis] nature) est une doctrine christologique apparue au Ve siècle dans les écoles théologiques de l'empire byzantin.
Cette doctrine tente de résoudre les contradictions de la foi nicéenne concernant la nature du Christ. La doctrine chrétienne s'est construite à l'origine autour du symbole de Nicée, c'est-à-dire la reconnaissance de la consubstantialité du Père et du Fils, tout comme de la nature humaine du Christ. Les monophysites, en revanche, affirment que le Fils n'a qu'une seule nature et qu'elle est divine, cette dernière ayant absorbé sa nature humaine. Ils rejettent la nature humaine du Christ. En cela le monophysisme s'oppose au nestorianisme.
Cette doctrine a été condamnée comme hérétique lors du concile de Chalcédoine en 451, tout comme la doctrine opposée. Selon ce concile, Jésus-Christ est à la fois vrai Dieu et vrai homme en « une seule personne et deux natures, sans confusion ». Malgré cela, le monophysisme continue de se développer dans les provinces byzantines de Syrie et d'Égypte auprès des populations coptes tout au long du VIe siècle, jusqu'aux invasions perses puis arabes au tout début du VIIe siècle. Il fut également responsable du premier schisme entre Rome et Constantinople en 484.
Le monophysisme est encore professé aujourd'hui, dans sa variante miaphysite. Ce sont les Églises préchalcédoniennes (arménienne, syro-jacobite, copte, etc.).